汉中张鲁一向看不起刘璋，刘璋接任之后，颁布新法令他也不听，不搭理，刘璋的面子有点挂不住了，老实人也是有脾气的，张鲁又杀了别部司马张脩在汉中独立，刘璋忍无可忍把张鲁留在成都的母亲、弟弟全杀了，双方结下血仇。
刘璋派长辈中郎将庞羲领兵进攻张鲁，结果兵败而回，张鲁占据了汉中，不能不防，刘璋让庞羲做巴郡太守屯兵阆中防备张鲁。不久，刘璋跟庞羲又出现裂痕。
老天好像还嫌不够乱，不久，曾经拥立刘璋继任的赵韪也反了，赵韪时任刘璋的征东中郎将，负责对付东面荆州刘表，刘表跟刘璋虽然同为汉室宗亲，却一点也不亲，相反，时常兵戎相见，赵韪还曾帮助刘璋镇压甘宁等人的叛乱，也是有功之臣，但就连赵韪也觉得刘璋不似人君，想把刘璋和他的外来势力东州人赶出去。
赵韪利用益州本地人对东州人的不满情绪发动叛乱，叛军很快包围成都，刘璋事前一点准备没有，被围在成都，眼看城池即将不保，东州人挺身而出，拼死力战将赵韪击败，之后穷追猛打，一路追击，最后在江州围杀赵韪，原本已经准备抹脖子的刘璋捡回了一条命，保住了益州。