但是，就在这之后不久，石达开却独自率领20万大军出走天京，与洪秀全分手，最后在大渡河全军覆灭，他本人亦惨遭清军骆秉章凌迟。石达开出走和失败的历史是鲁莽行动的体现，足以使后人深思。
1857年6月2日，石达开率部由天京雨花台向安庆进军，出走的原因据石达开的布告中说，因“圣君”不明，即责怪洪秀全用频繁的诏旨，来牵制他的行动，并对他“重重疑虑”，以致发展到有加害石达开之意，这就使二人之间的矛盾白热化起来。
而当时要解决这一日益尖锐的矛盾有三种办法可行：一种办法是石达开委曲求全，这在当时已不可能，心胸狭窄的洪秀全已不能宽容石达开；一种是激流勇退，解印弃官来消除洪秀全对他的疑惑，这也很难，当时形势已近水火，若石达开解职的话恐怕连性命都难保；第三种是诛洪自代。谋士曾经提醒石达开吸取刘邦诛韩信的教训，面对险境，应该推翻洪秀全的统治，自立为王。
按当时的实际情况看，第三种办法应该是较好的出路，因为形势的发展实际上已摒弃了像洪秀全那样相形见绌的领袖，需要一个像石达开那样的新的领袖来维系。但是，石达开的弱点就是中国传统的“忠君思想”，他讲仁慈、信义，他对谋士的回答是“予惟知效忠天王，守其臣节”。